从本篇博客开始，我将开一个大坑，对一些Paper进行解读，其目的是为了阐述抑郁症与线粒体能量代之间的关系，本篇博客为其中的第一章节，用于了解一些医学基本概念，对两幅图进行解释说明。

能量代谢的绝对定量

让我们首先来了解一下绝对定量的基本概念。能量代谢的绝对定量是一种科学方法，用于精确测量生物体内能量代谢相关化合物的数量。这种方法通常涉及使用高级技术，如液相色谱-质谱联用、磁共振波谱法和同位素标记的相对和绝对定量法等，来测量和分析生物体内的代谢物和蛋白质[1][2][3][4][5][6] [7]。例如，可以通过这些方法测量细胞内糖酵解、戊糖磷酸途径、三羧酸循环、能量代谢和辅因子再生等过程中涉及的化合物的数量[1]。此外，这些方法还可以用于测量特定蛋白质和mRNA的绝对丰度，以了解基因特异性的翻译效率[3]。

液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）是一种创新的分析技术，广泛应用于内分泌实验室的各种分析中。与传统的气相色谱-质谱（GC-MS）相比，LC-MS/MS更易于使用，并且适用于更多的相关分析物[8]。LC-MS/MS的发展使得同位素稀释质谱的广泛应用不仅在研究中，而且在常规应用中也变得可行[8]。此外，LC-MS/MS在临床生物化学的多个领域中也起着重要的作用，与传统的液相色谱和其他技术如免疫测定法相竞争[9]。LC-MS/MS在临床毒理学中也有明显的优势，因为样本中的药物很少是事先知道的，可以在没有参考标准或图书馆光谱的情况下对未知物进行初步识别[10]。

磁共振波谱法（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）是一种无创的生化过程检测方法，补充了磁共振成像（MRI）的功能，用于组织的特性分析。与MRI使用氢质子信号形成解剖图像不同，质子MRS使用这些信息来确定被检查组织中的大脑代谢物的浓度，如N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）和乳酸 [11]。MRS的应用不仅限于研究领域，临床实践中的应用也越来越常见 [12]。尽管MRS主要应用于大脑组织，但它也可以用于检测、定位、分期、评估肿瘤侵袭性以及评估乳腺、前列腺、肝脏和其他癌症的肿瘤反应[13]。然而，MRS也有其局限性，不总是特异性的，但是，如果技术好，并结合临床信息和常规MRI，可以在诊断某些疾病时非常有帮助 [11]。

同位素稀释策略被广泛应用于蛋白质的相对和绝对定量。在相对定量中，通过比较健康和疾病细胞中的蛋白质表达差异，可以识别出数千种差异表达的蛋白质[14]。在绝对定量中，通过使用同位素标记的内标准，可以精确地确定蛋白质浓度[15]。

例如，绝对定量策略（AQUA）使用合成的内标准肽，该肽在消化过程中以已知浓度引入到细胞裂解液中。这种AQUA肽精确地模拟了目标蛋白质的蛋白酶水解过程中产生的肽，只是它富含某些稳定同位素[16]。

另一种策略是使用稳定同位素标签（如ICAT，ICPL，IDBEST，iTRAQ，TMT，IPTL，SILAC）进行相对或绝对定量，每种策略都有其特定的优点和缺点[17]。

此外，还有一种基于元素的标签法，如p-羟基汞苯甲酸（pHMB），可以用于囊泡蛋白的绝对和相对定量[18]。

总的来说，同位素标记的定量方法为蛋白质的相对和绝对定量提供了有效的工具，但每种方法都有其特定的应用场景和限制[19][20]。

戊糖磷酸途径（PPP）是一个氧化葡萄糖的途径，与上部糖酵解并行，产生核糖5-磷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。核糖5-磷酸用于核苷酸合成，而NADPH参与氧化还原稳态以及促进生物合成过程，如四氢叶酸，脱氧核糖核苷酸，脯氨酸，脂肪酸和胆固醇的合成。通过NADPH，PPP在抑制氧化应激中起着关键作用，包括在某些癌症中，其中PPP抑制可能具有治疗作用。相反，PPP衍生的NADPH也支持有目的的细胞产生活性氧物种（ROS）和活性氮物种（RNS）进行信号传导和病原体杀灭。PPP中的遗传缺陷相对常见，主要发生在糖酵解酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）。G6PD缺乏通常表现为由于红细胞氧化损伤引起的溶血性贫血，但在严重情况下，也会由于缺乏白细胞氧化爆发而导致感染，突出了该途径在自由基产生和解毒中的双重氧化还原作用[21]。

辅因子再生是生物催化还原反应的重要步骤，因为使用等量的辅因子在应用中成本过高。有几种方法可以再生烟酰胺辅因子：

  1. 酶催化的辅因子再生：例如，酸酸脱氢酶可以用于氧化NADH和NADPH，而L: -乳酸脱氢酶只能氧化NADH。NAD(+)的还原是由甲酸和甲酸脱氢酶(FDH)完成的。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和葡萄糖脱氢酶能够还原NAD(+)和NADP(+)[22]。
  2. 电化学方法：辅因子可以直接在碳阳极上再生，或者通过介质如基于过渡金属复合物的氧化还原催化剂间接再生[22]。
  3. 封闭循环或自给自足的氧化还原过程：这种方法不需要额外的底物或再生酶，即使是不稳定的前体也可以通过相反的氧化还原反应在原位产生。这种方法只适用于特殊情况，但在过去几年中已有越来越多的例子[23]。
  4. 纳米乳液引导的金属有机框架(MOFs)生长：这种方法成功地将辅因子和相应的酶共同固定在具有高度开放和大型介孔的树状纳米球中，实现了NAD的原位异质再生[24]。

绝对丰度是指在一个生物样本中特定蛋白质或微生物群体的确切数量。在蛋白质组学中，标签无关的LC-MS/MS定量方法被用来估计所有已识别蛋白质的丰度，其中Top3方法在没有参考蛋白质测量的情况下是首选方法 [25]。在环境样本中，通过使用合成的嵌合DNA刺激物，可以计算出特定群体（如原核生物16S，真核生物18S和真菌ITS）每单位样本质量的绝对丰度[26]。在DNA基础的群落生态学中，内部标准（ISDs）的引入可以解决相对丰度数据带来的问题，并允许近似绝对丰度[27]。

计算方式

能量代谢的绝对定量计算方式涉及多种方法，具体取决于研究的特定问题和可用的资源。以下是一些常用的方法：

  1. 质谱法：质谱法可以用于测量细胞中小分子的浓度，包括那些参与能量代谢的分子。例如，可以通过质谱法测量线粒体中的代谢物浓度，以了解呼吸链功能的变化 [28]。

  2. 蛋白质组学分析：通过靶向液相色谱-串联质谱分析，可以在一次运行中定量超过50种线粒体蛋白，这些蛋白涵盖了三羧酸循环、脂肪酸β-氧化、氧化磷酸化和反应性氧种的解毒等能量代谢途径[29]。

  3. 核磁共振（NMR）：NMR可以用于跟踪和定量能量代谢途径中的代谢物，包括糖酵解、戊糖磷酸途径、克氏循环和脂肪酸新生等[30]。

  4. 流动注射分析（FIA）：FIA可以用于测量对生物学上相关的氧和氮反应物种的清除能力，这些反应物种在细胞化学中的氧化还原反应中起着关键作用[31]。

  5. 校准的功能磁共振成像（fMRI）：校准的fMRI试图将氧代谢的变化与血流和血容量的变化分离，这三个量共同决定了生理上模糊的百分比BOLD变化。这种分离通常通过一种“校准”程序进行，其中受试者吸入含有少量二氧化碳或富氧的气体混合物，以产生可以在定义良好的血液动力学条件下测量的血流和BOLD信号的变化[32]。

呼吸链是线粒体氧化磷酸化系统的核心部分，对细胞代谢起着关键作用。它由五个酶复合物和两个移动电子载体组成，通过将进入线粒体的还原当量的氧化与质子梯度的产生和随后的消散相耦合，驱动ATP的产生，ATP随后被用作几乎所有细胞过程中的主要能量载体[33]。这五个酶复合物和两个移动电子载体组成的呼吸链，催化了NADH和琥珀酸的氧化以及氧气还原为水的电子转移途径。这些电子转移反应与质子和电荷梯度的形成相耦合，该梯度跨越内线粒体膜并被用来驱动ATP合成[34]。此外，线粒体酶复合物还通过特定的相互作用组装成呼吸链超级复合物（SCs）。SCs不仅具有呼吸功能，而且可以提高电子转移的效率并减少活性氧种（ROS）的产生[35]。

脂肪酸β-氧化是一种在细胞线粒体和过氧化物酶体中发生的过程，它涉及到脂肪酸的分解以产生能量。在这个过程中，脂肪酸的碳链在β位（相对于羧基的第二个碳原子）被氧化，生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），这是一个关键的能量代谢分子，可以进一步在三羧酸循环中被氧化以产生能量[36][37][38]。

此外，一些研究还发现，某些药物和化学物质可以影响脂肪酸β-氧化的过程。例如，酒精可以抑制β-氧化的速率[39]，而阿米奥达龙（一种用于治疗心律不齐的药物）可以抑制线粒体中的脂肪酸β-氧化，导致肝脏微小脂肪变性 [40]。此外，非甾体类抗炎药物布洛芬的两种对映体也可以抑制脂肪酸的β-氧化[41]。

氧化磷酸化是一种在细胞线粒体中发生的过程，通过这个过程，细胞可以产生能量。这个过程涉及到电子通过一系列位于线粒体内膜的呼吸酶复合物，释放出的能量被用来将质子泵出膜外。产生的电化学梯度使得另一个复合物，即三磷酸腺苷（ATP）合酶，能够合成能量载体ATP[42]。此外，氧化磷酸化过程中的电子传递也会产生反应性氧种（ROS），这既有助于维持稳态信号，也可能在病理状态下导致氧化应激[43]。在某些情况下，例如在某些类型的癌症中，氧化磷酸化被证明是一个有效的治疗靶点，可以改善对抗癌疗法的反应[44]。

反应性氧种（ROS）的解毒主要通过一系列的酶来进行，这些酶包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（catalase）和谷胱甘肽过氧化物酶等[45][46]。此外，一些基因也参与了ROS的解毒过程，这些基因编码的蛋白质主要是细胞保护蛋白，特别是解毒ROS的酶[45]。例如，Nrf2（核红细胞相关因子2）是一个红ox转录因子，它在解毒电子亲和物和ROS中起着关键作用，通过降低细胞质中的Keap1（Kelch样ECH相关蛋白1）表达，导致Nrf2的核转运，从而增加了细胞保护蛋白在大鼠肝脏中的表达和活性[47]。此外，植物在受到攻击时会产生ROS，ROS的解毒机制可能作为防止植物疾病的药物靶点[48]。

克氏循环，也被称为三羧酸（TCA）循环或柠檬酸循环，是细胞代谢的重要枢纽。它由八种酶组成，所有这些酶都在线粒体基质中，除了与呼吸链相关的例外酶琥珀酸脱氢酶，它位于内线粒体膜上。该循环为能转化为乙酰基团或二羧酸的分子的有氧代谢提供了通道。TCA循环的调节发生在三个明确的点，包括以下三种酶：柠檬酸合酶，异柠檬酸脱氢酶，和α-酮戊二酸脱氢酶。该循环还在补充氨基酸和胆固醇等燃料储存形式的前体中起作用 [49]。

脂肪酸新生是一个复杂的过程，涉及多种酶和调控机制。在植物细胞中，所有的脂肪酸都是由乙酰辅酶A通过一个通用的途径在质体中产生的，其中乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）是调控脂肪酸合成速率的一个控制点[50]。在动物中，乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶是参与脂肪酸合成的两个主要酶，它们的活性受到营养操控的影响 [51]。酵母中的脂肪酸合成和延长也是必不可少的，因为所有的细胞器都参与或依赖于脂肪酸合成，可能存在多层次的控制以确保适当的脂肪酸组成和稳态[52]。此外，线粒体也能以依赖于丙酮酸辅酶A/载脂蛋白（ACP）的方式合成脂肪酸，这一途径类似于细菌的脂肪酸合成（FAS）类型II，使用离散的，由核编码的蛋白[53]。

百分比BOLD（血氧水平依赖性）变化是一种用于衡量大脑活动的功能磁共振成像（fMRI）技术。这种变化反映了大脑中血氧水平的变化，这些变化与神经活动有关。然而，这种变化可能受到多种因素的影响，包括磁场强度、血流量、血管结构、皮质厚度和曲率等。例如，研究发现，BOLD信号的百分比变化在不同的磁场强度下会有所不同，且随着磁场强度的增加而增加[54]。此外，百分比BOLD变化也可能受到血流量的影响，例如，儿童的脑血流量较成人为高，这可能影响到BOLD响应的噪声水平 [55][56]。此外，血管结构、皮质厚度和曲率等因素也可能影响BOLD响应的大小 [57]。因此，解释百分比BOLD变化时，需要考虑这些可能的混淆因素。

三羧酸循环的能量代谢绝对定量计算

三羧酸循环（TCA）的能量代谢绝对定量计算方式涉及到多种方法，包括使用稳态14CO2产生率、液相色谱-质谱（LC-MS/MS）和13C核磁共振（NMR）等技术。

  1. 稳态14CO2产生率：通过比较同一化合物的两种示踪剂的14CO2产生率，可以评估TCA循环的通量模式。例如，通过比较从琥珀酸和琥珀酸产生的14CO2的比率，可以定量地将CO2比率转化为通过TCA循环相关途径的通量概率的估计[58]。

  2. 液相色谱-质谱（LC-MS/MS）：这种方法可以用于识别和定量涉及中心碳代谢（包括糖酵解、戊糖途径和TCA循环）的细胞内代谢物。例如，可以使用液相色谱串联四极杆质谱法（LC-MS/MS）来同时分离29种带负电荷的化合物，包括糖磷酸、核苷酸和羧酸 [59]。

  3. 13C核磁共振（NMR）：通过13C NMR方法，可以计算通过神经元和胶质细胞中的TCA循环的通量，以及神经元和胶质细胞之间的谷氨酸、谷氨酰胺和GABA的交换。例如，通过对(1,2-13C2)醋酸的代谢进行建模，可以计算出通过神经元和胶质细胞TCA循环的通量，以及在不同的生理病理条件下的谷氨酸、谷氨酰胺和GABA的交换[60]。

这些方法可以提供关于TCA循环中能量代谢的详细和定量的信息，有助于更好地理解和研究相关的生物化学过程。

14CO2是一种碳同位素，常用于生物医学研究中，以研究人体或动物体内的代谢过程。例如，通过测量呼出的14CO2，可以评估氨基酸的代谢利用情况 [61]，或者通过口服或静脉注射14C标记的药物，然后测量呼出的14CO2，可以评估肝脏的功能。此外，14CO2也可以用于测量全身蛋白质合成[62]，肌肉中的葡萄糖摄取和全身葡萄糖氧化 [63]，以及口服葡萄糖后的全身糖原沉积[64]。

通量概率是描述粒子或系统在特定时间和空间中的行为的一种方法。在非相对论性封闭多体系统中，可以获得一粒子的时间依赖性概率和通量密度的一般表达式，这些密度取决于半径和时间[65]。在反应系统中，概率通量和速度的矢量场描述了这些系统的时间变化和稳态属性，包括高概率路径、障碍、不同稳定区域之间的检查点，以及动态切换机制[66]。在量子期望值的计算中，可以通过概率密度的函数或概率通量密度的函数的积分来获得[67]。在热驱动微机器中，可以计算出其在相应配置空间中的概率通量[68]。在耦合电子-质子动力学的模型中，可以研究密度和通量密度的性质[69]。在复杂几何形状中，概率通量循环可以组织活动运动[70]。在随机反应网络中，概率通量和速度可以帮助描述这些网络的概率景观的动态变化[71]。在描述HCN2通道的马尔可夫模型中，可以分析模型内的概率通量，包括单向概率通量和转换路径上的概率通量[72]。

胶质细胞是神经系统的重要组成部分，包括中枢神经系统的星形胶质细胞和少突胶质细胞，以及周围神经系统的施万细胞、肠道胶质细胞和卫星细胞 [73]。胶质细胞的主要功能包括形成髓鞘，维持离子和神经递质的适当浓度，以及调节神经元的生存和分化 [73]。此外，越来越多的证据表明，胶质细胞是神经系统突触形成、维护和功能的重要调节器 [73]。

星形胶质细胞是胶质细胞的一种类型，它们对神经活动有反应，并调节突触传输和可塑性，因此，它们在神经系统的信息处理、传输和存储中起着积极的作用[74]。此外，胶质细胞在神经系统的许多病理过程中也起着关键作用[75]。例如，星形胶质细胞在运动控制中起着重要作用，例如调节呼吸和步态的中枢模式发生器[76]。

总的来说，胶质细胞在神经系统的健康和疾病中都起着重要作用，对于理解神经系统的功能和疾病机制至关重要。

糖酵解的能量代谢绝对定量计算

糖酵解和氧化磷酸化是细胞生物能量的主要来源，但其能量产生的绝对定量计算可能需要依赖于特定的实验测量和理论模型。根据Mookerjee等人的研究，可以通过测量细胞外酸化和氧消耗的同时变化来计算每种途径的ATP生成速率。他们提出，完全氧化葡萄糖的细胞可以产生高达33.45 ATP/葡萄糖，最大的P/O（每消耗一摩尔氧生成的ATP摩尔数）为2.79 [77]。然而，这种计算可能需要特定的实验设备和技术，以及对生物能量学的深入理解。

人体中的ATP生成速率取决于多种因素，包括细胞类型、能量需求和可用的能量来源。例如，人类骨骼肌在活动时，ATP的分解速率范围为每分钟70至140毫摩尔[78]。在耐力训练后，老年男性的线粒体ATP产生速率显著增加[79]。另一方面，人类红细胞中的ATP生成速率由Embden-Meyerhof途径中的前三个酶反应决定[80]。此外，细胞内ATP水平的控制机制包括能量生产和消耗之间的平衡，以及AMP合成和降解速率之间的平衡[81]。

指标与图解

指标说明

Alpha-Ketoglutaric Acid

α-酮戊二酸（Alpha-Ketoglutaric Acid，简称AKG）是三羧酸（TCA）循环中的一个中间体，参与多种代谢和细胞通路。作为一种抗氧化剂，AKG干扰氮和氨的平衡，并影响表观遗传和免疫调节。AKG的多效性功能表明它可能也能延长人类的健康寿命。最近在蠕虫和小鼠中的研究支持了这一概念。在1980年代和1990年代的一些人类研究中，提出了AKG在肌肉生长、伤口愈合以及在手术后促进更快恢复中的潜在益处。然而，到目前为止，还没有最近发表的研究证明AKG在治疗衰老和与年龄相关疾病中的作用，因此，需要进一步的临床研究来更好地理解AKG在人体中的作用[82]。

此外，AKG还被认为是一种潜在的抗衰老代谢物，可以控制生物体的多种功能，从而增加寿命并改善健康寿命。AKG通过抑制mTOR和ATP合酶，调节DNA和组蛋白去甲基化以及减少ROS形成等不同的机制发挥其效应[83]。在皮肤保湿、抗皱功能改善方面，AKG也显示出有益效果[84]。在心脏功能方面，AKG通过促进线粒体自噬清除受损线粒体并减少ROS产生，改善了压力过载心脏的心肌肥大重塑、纤维化和左心室收缩功能[85]。

目前的研究表明，生酮饮食（KD）可能对抑郁症有一定的改善效果。KD可以增加线粒体的生物生成，提高细胞对氧化应激的抵抗力，改变神经递质，降低细胞间在大脑中的超激动性，通过降低化学因子和细胞因子水平（包括TNF-α和IL-1）来发挥其抗炎作用，以及改变肠道菌群[86]。此外，KD可以增加γ-氨基丁酸（GABA）水平，帮助调节单胺类药物的作用机制[87]。然而，目前的研究主要基于动物模型和病例报告，尚未进行针对抑郁症或双相障碍的临床试验 [88]。因此，尽管有一些未经控制的研究表明KD可能对情绪或焦虑障碍有益，但仍需要进行更严格的研究来证明其有效性 [89]。

“ROS” 是 “Reactive Oxygen Species” 的缩写，中文为“活性氧物种”。活性氧物种是一类包含未配对电子的氧化物，这使得它们具有很高的化学活性。在生物体内，活性氧物种在许多生物过程中起着重要作用，包括细胞信号传导和免疫反应。然而，活性氧物种的过量产生或清除不足可能导致氧化应激，这可能对细胞和组织造成损害，从而导致各种疾病的发生，如心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。

Oxaloacetate

草酰乙酸（Oxaloacetate）是三羧酸循环（Krebs cycle）的关键中间产物，对于脂肪酸、氨基酸和葡萄糖的氧化至关重要 [90]。草酰乙酸的缺乏可以加速酮体生成，这是因为从氧化的中链脂肪酸中产生的乙酰辅酶A不能进入Krebs循环，因此被转向酮体的生产[91]。草酰乙酸的浓度可以影响酮体的生成，例如，当肝细胞中的游离草酰乙酸浓度降低时，酮体的生成增加[92]。此外，草酰乙酸也可以影响大脑中谷氨酸和GABA的代谢[93]。

氧化乙酰丙酮酸（Oxaloacetate）可能有助于改善抑郁症的症状。一项研究发现，氧化乙酰丙酮酸和维生素C的组合可以显著改善经前综合症（PMS）的主要情绪症状，包括抑郁、焦虑、感知压力、攻击性和自杀意念。在这项研究中，抑郁的平均改善率为54.1%，感知压力的改善率为35.8%，广泛性焦虑的改善率为51.43%，攻击性的改善率为17.8%，自杀意念的改善率为47.9% [94]。此外，氧化乙酰丙酮酸和丙酮酸作为血液谷氨酸清除剂，可以降低血液中的谷氨酸浓度，从而降低大脑中的谷氨酸水平，这可能有助于减少抑郁症的症状[95]。

Succinate

琥珀酸（Succinic acid）是一种二元酸，无色晶体，存在于某些蔬菜中，被广泛应用于面包制品和调味品中。由于它可以被身体细胞代谢，因此没有副作用。琥珀酸在三羧酸循环（TCA）中起着关键的作用，任何在这个循环中的错误、产品浓度差异或酶缺乏都对细胞至关重要[96]。

琥珀酸在医学研究中有多种应用。例如，研究发现，琥珀酸在不同剂量和不同时间对子宫内膜癌细胞系产生了影响，5和10 µM的琥珀酸浓度导致子宫内膜癌的凋亡 [96]。此外，琥珀酸预处理可以减轻肠道缺血再灌注损伤，通过上调KLF4抑制坏死和炎症[97]。琥珀酸还可以通过激活GPR91来引起肝星状细胞的活化，这可能对调节肝纤维化有治疗意义[98]。然而，也有研究发现，癌细胞释放的琥珀酸可以通过激活琥珀酸受体（SUCNR1）信号来极化巨噬细胞，促进肿瘤进展和转移[99]。

此外，琥珀酸还被用于制备一些药物，如琥珀酸索利非那辛用于治疗过度活跃膀胱的症状[100]，琥珀酸去甲文拉法辛用于治疗重度抑郁症 [101]，琥珀酸普卡洛普利用于治疗便秘[102]，以及琥珀酸美托洛尔用于治疗心力衰竭和心房颤动[103]。

根据一项研究，3-氧吡啶和琥珀酸衍生物（emoxypine，reamberin，mexidol）在酒精戒断综合症（AWS）的标准治疗中，可以缩短某些焦虑和抑郁症状的持续时间。这种效果的程度取决于药物化学结构的特性。例如，Mexidol可以加速“恐惧”，“呼吸”和“心血管”焦虑症状（HARS）的减轻25-50%。Reamberin可以减少“胃肠道”和“呼吸”焦虑症状（HARS）的持续时间17-50%，并减少“内在紧张”（MADRS）7%。Emoxypine可以加速“失眠”和“呼吸”症状（HARS）的减轻，但不影响抑郁症状（MADRS）的持续时间。Emoxypine和reamberin可以减少32-37%的情感和认知症状（BDI）的严重程度。然而，这些药物并未影响自我报告的焦虑（ZSRAS）[104]。

Malate

苹果酸（Malate）是一种有机酸，被发现在许多中草药中，具有抗氧化、抗炎和抗血小板聚集的活性，因此可能对缺血性心脏病有保护作用。一项研究发现，苹果酸和柠檬酸可以显著减少心肌梗塞面积，降低血清TNF-α水平和血小板聚集，同时在体外实验中，这两种有机酸显著减少了LDH的释放，降低了细胞凋亡率，下调了裂解的caspase-3的表达，上调了磷酸化Akt的表达，这些结果表明，苹果酸和柠檬酸对心肌缺血/再灌注损伤有保护作用，其机制可能与其抗炎、抗血小板聚集和直接保护心肌细胞的效应有关[105]。

此外，苹果酸也被用于治疗2型糖尿病患者的口干症。一项研究发现，含有1%苹果酸的唾液刺激剂喷雾可以显著增加未刺激的唾液流速，从而改善口干症的症状[106]。

然而，对于纤维肌痛症的治疗，苹果酸和镁的使用对疼痛和抑郁症状的影响很小或没有影响[107]。

在工业应用中，苹果酸的添加在发酵过程中可能在重组的Mucor circinelloides Mc-MT-2中起到重要的作用，增加脂质的积累[108]。

根据相关研究，苹果酸（Malate）可能与抑郁症的治疗有关。一项研究发现，钠丁酸可以逆转由母体剥夺或慢性轻度压力引起的抑郁样行为，并且这种效应可能归因于其对与抑郁症相关的神经化学途径的作用。这项研究还发现，母体剥夺和慢性轻度压力抑制了线粒体呼吸链复合体，并增加了三羧酸循环酶（包括马来酸脱氢酶）的活性，而钠丁酸的治疗可以逆转这些效应[109]。另一项研究发现，柠檬酸苹果酸（citrulline malate）可以改善精神病性乏力患者的自主神经障碍 [110]。然而，这些研究并未直接证明马来酸本身可以用于抑郁症的治疗，因此可能需要进一步的研究来确定马来酸在抑郁症治疗中的具体作用。

Aconitate

乌头酸（Aconitate）是一种存在于乌头属植物中的高度毒性的生物碱，具有心脏毒性和神经毒性。乌头酸及其相关生物碱通过作用于细胞膜的电压敏感钠通道，导致心肌、神经和肌肉的持续激活，从而引发心律失常和神经肌肉传导阻滞[111]。乌头酸中毒的主要症状包括神经系统症状（面部、口周区域和四肢的感觉异常和麻木，四肢肌肉无力），心血管症状（低血压，胸痛，心悸，心动过缓，窦性心动过速，室性期前收缩，室性心动过速，室性颤动）和胃肠道症状（恶心，呕吐，腹痛，腹泻）[111]。乌头酸中毒的治疗主要是支持性的，包括立即关注生命体征，密切监测血压和心律。如果低血压持续存在，需要进行正性肌力治疗，对于心动过缓应使用阿托品进行治疗。乌头酸引起的室性心律失常常常对直流电复律和抗心律失常药物反应不佳。临床证据表明，阿米奥达龙和氟卡尼特是合理的一线治疗药物。在室性心律失常和心源性休克难以治疗的情况下，最重要的是通过早期使用心肺转流来维持全身血流，血压和组织氧合[111]。

乌头酸（Fuzi）在中医中被广泛用于治疗许多神经系统疾病，包括抑郁症。乌头酸中的一些成分，如乌头碱、中乌头碱、下乌头碱、总碱、多糖-1、苯甲酰中乌头碱、乌头酮、松果碱和水飞蓟碱等，都具有神经药理学效应，可以作为镇痛剂，帮助抑郁症、癫痫和痴呆症等疾病的治疗[112]。然而，乌头酸也有一定的毒性，包括心脏毒性、神经毒性、生殖毒性、肝毒性和胚胎毒性等[113]。因此，适当的加工和与其他草药的适当配伍可以有效地降低乌头酸的毒性并提高其效率 [114]。

Citrate

柠檬酸（Citrate）是一种天然存在的化合物，主要存在于柠檬和酸橙等水果中。柠檬酸在人体内有多种作用，包括作为尿液结晶的自然抑制剂，有助于防止钙尿石的形成。柠檬酸可以通过增加尿液总量，降低尿液中钙和其他晶体的饱和度，从而可能增强尿液中的柠檬酸排泄 [115]。

柠檬汁补充剂可能有助于预防钙草酸肾结石的复发。在一项研究中，接受柠檬汁补充剂的患者与未接受补充剂的患者相比，结石复发率较低[116]。另一项研究发现，柠檬汁疗法（LT）可以增加尿液中的柠檬酸和总尿液量，从而有助于预防钙草酸结石的形成[117]。

柠檬油和柠檬香气被研究发现具有抗压力和抗抑郁效果。一项研究发现，柠檬油在三种行为任务中具有最强的抗压力效果，其抗压力效果与5-HT和DA活性的调节有关[118]。另一项研究发现，柠檬精油可以改善与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍，通过增强突触可塑性，降低脑AChE抑郁，提高BDNF，PSD95和突触素的水平 [119]。然而，这些研究主要是在动物模型中进行的，因此在人类中的效果可能会有所不同。此外，柠檬香气也被发现可以恢复应激诱导的免疫抑制，这可能与其抗抑郁效果有关[120]。然而，需要更多的研究来进一步了解柠檬酸对抑郁症的影响。

Isocitrate

异柠檬酸（Isocitrate）是一种有机酸，主要存在于柑橘类水果中。它在食品和饮料工业中主要用作酸化剂，也在化学和制药工业中有广泛的应用，因其生物相容性、多功能性和绿色环保的化学性质[121][122]。异柠檬酸的功能性归因于其三个羧基和一个羟基，这使得它可以以多种方式使用，包括作为交联剂形成生物可降解聚合物，以及在共无定形和共晶应用中作为共成型剂[122]。此外，异柠檬酸还可以增强药物制剂的属性，例如在营养疗法中用于治疗钙尿石症，尤其是在低尿酸患者中，因为它可以增加尿液的总体积，降低其钙和其他晶体的饱和度，可能增强尿酸排泄[123]。

异柠檬酸已被证实对抑郁症有一定的治疗效果。一项系统性回顾和元分析研究发现，异柠檬酸对临床试验中的抑郁症和焦虑症患者有一定的效果[124]。另一项研究发现，异柠檬酸提取物在大鼠中显示出抗抑郁样效果，这可能与其调节5-羟色胺神经递质有关[125]。此外，一项针对轻度至中度焦虑症和睡眠障碍的志愿者的试验中，使用标准化的异柠檬酸提取物Cyracos(®)可以改善症状，降低焦虑表现18%，改善与焦虑相关的症状15%，降低失眠42%[126]。然而，这些研究结果需要进一步的临床试验来验证。

Pyruvate

丙酮酸在细胞能量产生和抗氧化中起着关键作用。在高糖（>10 mM）和丙酮酸饥饿条件下，我们观察到了快速和广泛的细胞死亡。这些条件下的神经元和施万细胞的功能维持中，丙酮酸的重要性尚未知晓。丙酮酸补充在动物模型中已显示出对糖尿病视网膜病变和肾病的有效性。通过抑制PARP活性，外源性丙酮酸在高糖条件下通过维持糖酵解-TCA循环通量和ATP产生起着关键作用[127]。

丙酮酸激酶在控制代谢通量和ATP产生中起着关键作用。在糖酵解的最后一步中，丙酮酸激酶催化ADP和磷酸烯醇丙酸不可逆地转化为ATP和丙酮酸，这两者对细胞代谢至关重要 [128]。

丙酮酸，糖酵解的终产物，在细胞代谢中起着主要作用。在细胞质中产生的丙酮酸在线粒体中被氧化，它供给柠檬酸循环并促进氧化磷酸化。丙酮酸进入线粒体的唯一入口是最近发现的线粒体丙酮酸载体（MPC）[129]。

丙酮酸羧化酶是一种代谢酶，它为柠檬酸循环提供其中的一种中间产物，并参与糖异生的第一步。这种大酶是多功能的，每个亚基含有两个活性位点，它们催化两个连续的反应，将丙酮酸羧化为草酰乙酸，以及一个乙酰辅酶A的结合位点，乙酰辅酶A是酶的变构调节剂[130]。

生酮饮食（KD）可能对抑郁症有积极的影响。研究表明，KD可以增加线粒体的生物生成，提高细胞对氧化应激的抵抗力，改变神经递质，降低细胞间在大脑中的超激动性，通过降低化学因子和细胞因子水平（包括TNF-alpha和IL-1）产生抗炎效应，以及改变肠道菌群[131]。此外，KD还可以增加γ-氨基丁酸（GABA）水平，帮助调节神经递质水平[132]。然而，目前的研究主要基于动物模型和个案研究，对于KD在抑郁症治疗中的作用还需要进行更多的临床试验来验证[133][134]。

Fumarate

延胡索酸是一种在传统中药中发现的生物碱，主要存在于延胡索（Corydalis yanhusuo）中。它具有多种药理活性，包括抗炎、镇痛、抗抑郁和抗心律失常等效果。

延胡索酸（Corydalis yanhusuo）在中医中被广泛用于治疗疼痛和炎症，但目前并没有足够的证据表明它可以用于治疗抑郁症。然而，一些研究发现，延胡索酸的主要成分四氢罂粟碱（tetrahydropalmatine）具有镇静和催眠的效果，可能对抑郁症有一定的帮助[135]。此外，一项研究发现，延胡索酸的四种单体（四氢罂粟碱，延胡索碱，原儿茶碱，去氢延胡索碱）都显示出镇痛活性，这可能与其对Nav1.7电压门控钠通道的调控有关 [136]。然而，这些研究主要关注的是延胡索酸的镇痛效果，而不是其对抑郁症的潜在治疗效果。因此，更多的研究是必要的，以确定延胡索酸是否可以用于治疗抑郁症。

Guanosine diphosphate

二磷酸鸟苷（GDP）在许多生物学过程中起着重要的作用。例如，它在调节细菌的抗生素生产中起着关键作用。在枯草杆菌中，二磷酸鸟苷和三磷酸鸟苷共同调节抗生素巴西霉素的生产。当细胞内的GTP水平降低时，巴西霉素的生产会增加 [137]。此外，GDP也参与了细胞信号转导过程。例如，GDP可以刺激磷酸酶的形成，从而调节细胞的能量代谢[138]。在免疫反应中，GDP也起着重要的作用，例如，它可以调节T细胞的激活[139]。

二磷酸鸟苷(ATP)在抑郁症的发病机制中可能起着重要的作用。研究发现，ATP通过P2X7受体(P2X7R)可能在调节与抑郁症相关的病理变化，如突触可塑性、神经退行性以及认知和行为功能的改变中起着重要的作用 [140]。此外，ATP/P2X7R-NLRP3炎性体通路可能是心理应激感知大脑内部固有免疫系统的方式，这为治疗应激相关的情绪障碍和并发症提供了新的治疗目标 [141]。此外，抑郁症患者的血小板对二磷酸鸟苷(ADP)的刺激反应过度，显示出增加的CD62p和CD63的暴露[142]。这些研究结果表明，ATP和其相关的信号通路可能在抑郁症的发病机制中起着关键的作用。

ATP/P2X7R-NLRP3炎性体通路在许多疾病中起着关键作用。在急性痛风性关节炎中，ATP激活的P2X7R通过P2X7R/NLRP3通路加重了病情，促进了相关炎症因子的分泌，影响了Tregs/Th17细胞的比例[143]。在应激引起的炎症和抑郁症中，心理“压力”通过ATP/P2X7R-NLRP3炎性体通路被大脑的先天免疫系统感知，P2X7R拮抗剂的应用可以完全阻止IL-1β和肿瘤坏死因子α的释放，以及NLRP3的激活，从而逆转由慢性不可预测的压力引起的快感缺失和焦虑行为[144]。此外，NLRP3基因敲除可以阻止CUMS诱导的抑郁症小鼠模型中的NF-κB和MAPK信号通路 [145]。

Guanosine -5’-tridiphosphate

三磷酸鸟苷（GTP）在细胞中扮演着重要的角色，包括蛋白质合成、能量转移和信号传导等生物过程 [146]。GTP与Rho家族GTP结合蛋白的生物活性有关，这些蛋白的活性受到细胞内鸟苷核苷酸结合状态的控制 [147]。此外，GTP还参与调节胰岛素分泌，对胰岛β细胞功能有重要影响[148]。在红细胞中，GTP和总鸟苷核苷酸（TGN）的浓度以及鸟苷酸能量电荷（GEC）值随年龄增长而逐渐降低，这可能影响GTP相关的调节功能[146]。然而，长期参与体育运动，尤其是短跑运动，可以维持较高的红细胞鸟苷酸池浓度，支持细胞的能量代谢，调节和转录属性，从而提高整体身体功能 [146]。

三磷酸鸟苷（ATP）可能与抑郁症有关。一项研究发现，ATP相关的基因，如EPHX2和P2X2，可能通过影响认知功能来调节抑郁症的发生。特别是，研究发现，EPHX2和P2X2的多态性和mRNA表达与抑郁症和自杀行为有关。例如，rs202059124的C等位基因与抑郁症风险相关（OR = 11.57，95%CI：2.33-209.87，p = 0.0181）。此外，P2X2 mRNA的表达与抑郁症有显著关系（OR = 0.68，95%CI：0.49-0.94，p = 0.0199） [149]。然而，这些发现需要在更大的样本中进行进一步验证。

Thiamine pyrophosphate

硫胺素焦磷酸（Thiamine Pyrophosphate，TPP）是维生素B1的生物活性形式，对于许多酶的活性至关重要，例如丙酮酸脱羧酶和转酮糖酶[150]。TPP在血液和其他组织中的测定可以通过使用酵母丙酮酸脱羧酶脱酶复合物的概念来进行，这种方法对TPP的测定非常敏感[151]。此外，TPP还可以通过细胞膜进行运输[152]。在细菌和真菌中，TPP肋开关可以与抗微生物化合物吡硫胺结合，从而调节硫胺代谢基因的表达 [153]。在动物体内，TPP的缺乏可能导致氧化应激和肝脏损伤，而补充TPP可以有效地防止这种损伤。

Succinyl-CoA

琥珀酰辅酶A合酶（Succinyl-CoA）是唯一能在缺氧情况下通过底物水平磷酸化产生ATP的线粒体酶，它在柠檬酸循环、酮体代谢和血红素合成中也起着关键作用。无机磷酸（Pi）是一种能够在多个位点激活氧化磷酸化的信号分子，包括NADH生成和作为ATP形成的底物。研究表明，Pi以非共价方式结合猪心SCSα亚基（SCSα），并增强其酶活性，从而为线粒体中Pi激活提供了新的靶点 [154]。

此外，SCS由两种亚基组成，分别为α和β。大肠杆菌的酶是α2β2四聚体，而哺乳动物线粒体种类是αβ二聚体。大肠杆菌酶在催化效率方面显示出与α亚基中的一个组氨酸残基磷酸化步骤相关的明显的半位点反应性[155]。

在某些情况下，琥珀酰辅酶A合酶还与其他酶进行交互，例如在血红素生物合成中，人类线粒体中的琥珀酰辅酶A合酶β亚基与δ-氨基酮酸合酶（ALAS）特异性结合，这可能有助于ALAS更有效地使用琥珀酰辅酶A，或帮助ALAS转移到线粒体中[156]。

对于琥珀酰辅酶A（CoA）与抑郁症之间的关系，目前的研究并未提供足够的证据。在给出的相关文章中，没有直接讨论琥珀酰辅酶A与抑郁症之间的关系。然而，值得注意的是，一些研究已经发现，饮食和营养素（如维生素B群和肠道菌群）可能对抑郁症的发生和发展有影响[157][158][159][160][161][162][163][164]。此外，酮体（可能与琥珀酰辅酶A的代谢有关）已被发现可以通过表观遗传调控影响基因表达 [165]。然而，这些发现并不能直接证明琥珀酰辅酶A与抑郁症之间存在直接的关系。更多的研究是必要的，以便更好地理解这种可能的关系。

Acetyl-CoA

乙酰辅酶A（Ac-CoA）是一种核心代谢物，在细胞生理学中起着重要的作用。这些功能可以分为能量代谢，生物合成，调节和大分子和小分子的乙酰化。乙酰辅酶A对葡萄糖，脂肪酸，大多数氨基酸，乙醇以及由内源性代谢或肠道细菌产生的游离醋酸的氧化代谢至关重要。乙酰辅酶A不能穿越脂质双层，但乙酰辅酶A的乙酰基可以作为柠檬酸或乙酰肉碱等载体分子的一部分，或作为游离醋酸或酮体穿越膜。乙酰辅酶A是脂质生物合成的基本单位，为脂肪酸和异戊烯衍生化合物（包括胆固醇，辅酶Q和多利醇）的合成提供了几乎所有的碳。肝细胞中乙酰辅酶A的高水平刺激脂质生物合成，酮体的产生以及丙酮酸代谢向糖异生转移并远离氧化；低水平产生相反的效果。乙酰化改变了分子的性质。乙酰化对乙酰胆碱，乙酰谷氨酸，乙酰天冬酰胺和N-乙酰氨基糖的合成以及对一些异源物的代谢/排除是必需的。乙酰化是蛋白质的主要翻译后修饰方式。发生不同类型的蛋白质乙酰化。最研究的形式发生在赖氨酸残基的ε氮上。在组蛋白中，赖氨酸的乙酰化可以改变基因转录。其他蛋白质的乙酰化具有多样性，通常记录不完全的效果。

乙酰辅酶A (Ac-CoA)在抑郁症的发生和发展中可能起着重要的作用。一项研究发现，乙酰酸补充能显著改善小鼠的抑郁样行为，并增强CA1锥体神经元的树突分支和棘突密度。此外，乙酰酸处理能恢复BDNF和TrkB的下调水平，并显著降低HDAC2、HDAC5、HDAC7、HDAC8的转录水平，增加HAT和P300的转录水平，提高核内Ac-CoA的含量，从而促进组蛋白H3和H4的乙酰化水平[166]。另一项研究发现，抑郁症可能导致线粒体结构和功能受损，从而导致脑部葡萄糖代谢异常，线粒体丙酮酸载体和乙酰辅酶A可能是抑郁症治疗的关键靶点[167]。然而，这些研究结果仍需要进一步的实验验证。

AMP

腺苷酸（Adenosine Triphosphate，简称ATP）是细胞中的主要能量分子，它在细胞内提供能量以进行各种功能。在抑郁症的研究中，ATP和其相关的信号通路在神经元的生存和功能中起着重要的作用。长期的抗抑郁治疗可以激活特定脑区的环磷酸腺苷系统，增加腺苷酸环化酶应答元件结合蛋白（CREB）的功能和表达，从而调节特定的目标基因，包括在海马和大脑皮层的某些神经元群体中增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达[168]。此外，应激可以通过ATP/嘌呤型2X7受体（P2X7R）-NLRP3炎症体途径在大脑中激活先天免疫系统，这可能导致抑郁症的发展 [169]。因此，ATP和其相关的信号通路在抑郁症的发病机制和治疗中起着关键的作用。

ATP

三磷酸腺苷（ATP）是一种在生物体内发挥重要作用的能量分子。在大脑中，ATP的水平可能影响抑郁症的发生和治疗。一项研究发现，抑郁症患者的大脑ATP水平较低，而且女性抑郁症患者在接受氟西汀治疗后，其大脑中的三磷酸腺苷水平下降了约30%[170]。此外，酮酸饮食可能有助于提高抑郁症患者的ATP产生，从而改善症状[171]。然而，这些研究结果仍需要进一步的人类研究来验证。

ADP

二磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate）是人体内的一种能量分子，对于细胞的生物化学过程非常重要。在抑郁症的研究中，ADP和其相关的信号通路被发现与抑郁症的发生和治疗有关。

一些研究发现，抑郁症患者的大脑能量代谢异常，表现为脑内ADP水平较低[172]。此外，应激可以通过释放ADP来激活大脑内的炎症反应，这可能导致抑郁症的发生 [173]。

另一方面，长期的抗抑郁治疗可以导致大脑特定区域的环磷酸腺苷（cyclic adenosine 3’,5’-monophosphate，简称cAMP）系统的持续激活，这可能有助于调节抑郁症的症状[174]。cAMP是ADP的衍生物，可以通过激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB）来调节特定基因的表达，包括增加大脑中神经营养因子的表达[174]。CREB在抑郁症的发生和治疗中也起着重要的作用[175]。

因此，ADP和其相关的信号通路在抑郁症的发生和治疗中起着重要的作用。

Cyclic-AMP

环腺苷酸（cAMP）是一种在细胞内起到第二信使作用的物质，它可以调节许多生物学过程，包括基因转录、代谢和神经传导等。环腺苷酸响应元素结合蛋白（CREB）是一种转录因子，当环腺苷酸激活蛋白激酶A后，CREB会被磷酸化并激活，进而调控许多神经元表达的基因。

在抑郁症的研究中，环腺苷酸和CREB的活性被发现与疾病的发生和治疗有关。长期抗抑郁药物治疗可以增加CREB在杏仁核等脑区的活性，这些脑区与应对压力、恐惧和焦虑的生理反应有关 [177][176]。此外，环腺苷酸信号在双相障碍患者的血小板中也发现异常[178]。然而，这些研究结果并不一致，有些研究发现自杀者的杏仁核中pCREB（磷酸化的CREB，即活化的CREB）水平增加，而锂治疗可以降低这一区域的pCREB水平[179]。因此，环腺苷酸和CREB可能在抑郁症的发病机制和药物治疗中起着重要作用，但具体的关系还需要进一步研究。

Phosphoenolpyruvate

磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenol pyruvate，简称PEP）是生物体内能量最高的磷酸化合物之一，也是许多生物化学途径中的关键中间体，包括碳固定、赤霉素途径、底物水平磷酸化、糖异生和糖酵解 [180]。PEP在生物体内的合成可以通过前生物核苷酸前体、乙醛和甘油醛进行，这个过程是由α-磷酸化控制的反应网络进行的 [180]。

PEP在细胞能量代谢中也起着重要的作用。例如，PEP可以通过抑制sarco/ER Ca(2+)-ATPase (SERCA)活性来维持T细胞受体介导的Ca(2+)-NFAT信号和效应功能，从而在肿瘤微环境中增强T细胞的抗肿瘤效应 [181]。此外，PEP还可以通过PEP羧激酶（PEP carboxylase）催化不可逆的羧化反应，形成草酰乙酸和Pi，这在光合作用中起着关键作用[182]。

在细菌中，PEP还参与了磷酸烯醇式丙酮酸：碳水化合物磷酸转移酶系统（PTS），这个系统可以在PEP的消耗下转运和磷酸化碳水化合物 [183]。

在肝脏和肾脏的能量代谢中，PEP通过PEP羧激酶（PEPCK）的作用，起着关键的作用。PEPCK是肝脏和肾脏中合成葡萄糖的关键酶，也是白色脂肪组织和小肠中合成甘油醇的关键酶[184]。

磷酸烯醇式丙酮酸（PEPCK）在抑郁症的能量代谢紊乱中可能起到关键作用。一项研究发现，抑郁症抑制了三羧酸循环并激活了糖异生途径，而且异常增加的丙酮酸可能参与到嘧啶生物合成、磷脂合成和氨基酸代谢途径中。研究还指出，丙酮酸羧化酶（PC）、丙酮酸脱氢酶（PDH）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和PEPCK可能是抑郁症的新靶点[185]。此外，锂离子在治疗抑郁症的常用浓度下，可以通过选择性修改肝脏PEPCK的表达来抑制肝脏中的葡萄糖合成[186]。然而，这些研究并未直接证明PEPCK与抑郁症的发病机制有直接关系，更多的研究仍然需要进行以明确这一点。

Lactate

乳酸（Lactate）是一种在身体进行剧烈运动或缺氧时产生的物质，它不仅可以作为能量代谢的底物，维持神经元功能和生存，还可以作为细胞间信号分子，参与突触可塑性的调节[187]。近年来的研究发现，乳酸可能与抑郁症有关。一些研究发现，抑郁症患者的脑部乳酸水平增高[188][189][190]，而外周给予乳酸可以产生抗抑郁样效果 [187][191]。此外，乳酸可能通过调节组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，模拟运动的效应，增强对压力的抵抗力，从而发挥抗抑郁作用[191]。然而，这些机制还需要进一步的研究来阐明。

3-Phosphoglycerate

3-磷酸甘油酸（3-Phosphoglycerate）是一种在生物体内参与糖酵解过程的重要中间产物。它由磷酸甘油酸脱氢酶（3-phosphoglycerate dehydrogenase）催化生成，这种酶可以被L-丝氨酸特异性抑制 [192]。在抑郁症的研究中，一些研究发现，抑郁症患者的前额叶皮层（PFC）蛋白质表达存在差异，其中包括与能量和谷胱甘肽代谢相关的蛋白质[193]。此外，一种名为(2R, 6R)-羟基诺氯胺的抗抑郁药物，其作用机制可能与改善异常的ATP合成、糖酵解受损以及防御系统有关，而这些过程中都可能涉及到3-磷酸甘油酸的代谢 [194]。然而，目前尚未有直接证据表明3-磷酸甘油酸与抑郁症的发生发展有直接关系，这需要进一步的研究来明确。

Beta-D-Fructose 6 phosphate

果糖-6-磷酸（Fructose-6-phosphate，F6P）是糖酵解和糖异生过程中的关键中间产物。在糖酵解过程中，果糖-6-磷酸被磷酸果糖激酶（PFK）转化为果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP），这是一个不可逆的关键步骤，也是糖酵解的限速步骤[195]。在糖异生过程中，果糖-1,6-二磷酸酸酶（FDPase）将果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸[196]。

此外，果糖-6-磷酸也是己糖胺生物合成途径的关键中间产物，由谷氨酸：果糖-6-磷酸酰胺转移酶（GFAT）催化生成己糖胺-6-磷酸，这是己糖胺生物合成途径的限速步骤[197][198]。

在植物中，果糖-2,6-二磷酸（Fru-2,6-P2）可以影响果糖-6-磷酸：焦磷酸果糖-6-磷酸1-磷酸转移酶（PFP）的活性，从而影响果糖-6-磷酸的代谢 [199]。在大肠杆菌中，果糖-6-磷酸醛酶（FSA）可以催化果糖-6-磷酸的醛裂解反应[200]。

目前的研究并未提供足够的证据来直接回答果糖-6-磷酸与抑郁症之间的关系。然而，一项研究发现，药物二甲双胍可以通过调节葡萄糖代谢途径，缓解由皮质醇引起的代谢紊乱和抑郁样行为[201]。这可能间接表明，与葡萄糖代谢相关的生物化学过程，如果糖-6-磷酸的代谢，可能与抑郁症的发生和发展有关。然而，这需要进一步的研究来证实。

D-Glucose-6-phosphate

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是五磷酸途径的第一步和限速酶，对于维持细胞氧化还原平衡至关重要。G6PD在大脑中尤其丰富，其缺乏已经与情绪和精神疾病相关联[202]。一些抗抑郁药物如阿立哌唑、米氮平、利培酮、艾司西酞普兰和氟哌利多对纯化的G6PD和6-磷酸葡萄糖脱氢酶（6PGD）酶具有有效的抑制性质[203]。此外，一些研究发现，抗抑郁药物治疗可以通过降低红细胞对脂质过氧化的易感性和增加葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性，对抗氧化应激产生保护作用[204]。然而，这些研究结果并不能直接证明G6PD活性与抑郁症的发生有直接关系，更多的研究仍然需要去阐明G6PD活性、氧化应激标记物、脑pH值以及线粒体损伤的关系[202]。

Dihydroxyacetone phosphate

二羟丙酮磷酸（Dihydroxyacetone phosphate，DHAP）是糖酵解过程中的一个重要中间产物，参与能量代谢和脂质代谢 [205][206][207]。关于二羟丙酮磷酸与抑郁症的关系，目前的研究并未直接揭示二者之间的联系。然而，有研究发现，压力激素可导致抑郁样行为，并影响线粒体能量代谢，其中包括糖酵解和脂肪酸降解途径的抑制 [208]。由于二羟丙酮磷酸在这些代谢途径中起着关键作用，因此，可以推测它可能在抑郁症的发生和发展中起一定作用。然而，这仍需要进一步的研究来证实。

NAD+

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种存在于所有生物体中的分子，参与许多代谢反应。近期的研究表明，NAD在转录调控、寿命延长、热量限制介导的寿命延长以及与年龄相关的疾病中也起着重要的作用。NAD通过调控Sir2p家族（一种NAD依赖的去乙酰化酶）影响寿命和转录沉默。许多人类疾病与NAD水平和/或NAD：NADH比例的变化有关，这提出了Sir2p家族可能在这些疾病中起作用的可能性[209]。

烟酰胺单核苷酸（NMN）是NAD的前体，长期口服NMN可以提高血液中的NAD水平，并改变老年人的生理功能。在一项对老年男性进行的安慰剂对照、随机、双盲、平行组试验中，每天给予250毫克NMN，持续6或12周。结果显示，长期补充NMN被良好地耐受，没有引起显著的有害效应。全血样本的代谢组学分析显示，口服NMN补充剂显著增加了NAD和NAD代谢物的浓度[210]。

此外，NAD和其前体已被证明可以改善大脑中的细胞稳态，基于与饮食需求的关联，以及在体内治疗和管理几种炎症和代谢疾病的效果。细胞NAD水平已被证明在老化的大脑中减少，使用NAD前体的治疗被假设可以恢复这些水平并减轻细胞生物能量学的破坏[211]。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可能具有抗抑郁的潜力。在一项研究中，NADH在强迫游泳测试（FST）中显示出类似于抗抑郁药物氟西汀的行为效应，但与另一种抗抑郁药物去甲阿米替林不同。NADH能够减少不动性并增加游泳行为，最小有效剂量为5 mg/kg。值得注意的是，NADH并未引起过度活动，反而在开放场测试中降低了运动活动，因此其抗抑郁样效应不能归因于增加的运动活动 [212]。

FMN

黄素单核苷酸（Folic Acid）是维生素B9的一种形式，对于大脑和身体的正常功能至关重要。研究表明，黄素单核苷酸的缺乏可能增加抑郁症的风险，并可能导致抗抑郁治疗效果较差。此外，黄素单核苷酸的缺乏也可能增加认知损害和痴呆的风险 [213]。一项元分析研究发现，抑郁症患者的黄素单核苷酸水平和饮食摄入量低于无抑郁症的个体[214]。因此，黄素单核苷酸的补充可能有助于预防和治疗抑郁症[213][214]。

NADH

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（还原型）（NADH）是一种在细胞中发挥重要作用的辅酶。NADH在许多关键的生物过程中起作用，包括能量代谢、DNA修复、基因表达和细胞应激反应[215]。NADH的水平会随着年龄的增长而降低，这可能会导致一些与衰老相关的健康问题[216]。

NADH的功能还与线粒体功能、表观遗传调控和基因表达有关。例如，线粒体功能的改变会影响DNA甲基化模式，这涉及到多胺和甲硫氨酸代谢对三羧酸循环变化的响应[217]。此外，NADH的氧化还与代谢物的运输有关[218]。

NADH的水平可以通过补充其前体，如烟酰胺核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖苷（NR）来提高。这些补充剂被认为是提高NAD+水平的有效方式[215][216]。

对于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）与抑郁症之间的关系，目前的研究并未提供足够的证据。在提供的相关文章中，没有直接讨论NAD与抑郁症之间的关系。然而，值得注意的是，烟酰胺（niacin）和烟酰胺单核苷酸（NMN）是NAD的营养前体，它们在维持细胞代谢和呼吸，以及调节遗传和表观遗传调控酶等生理过程中起着重要作用[219][220]。此外，烟酰胺在神经元发育和存活中也起着关键作用，尤其是在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）以及其他神经病理条件（如缺血和创伤性损伤、头痛和精神疾病）中[221]。然而，这些信息并不能直接证明NAD对抑郁症的影响。如果你对这个话题感兴趣，建议寻求专业医生的建议，并关注未来可能出现的相关研究。

GMP

鸟苷酸（Inosine Monophosphate）是一种重要的生物活性物质，它在人体的许多生理过程中都发挥着重要作用，包括免疫反应和细胞增殖等 [222]。然而，目前并没有直接的证据表明鸟苷酸与抑郁症有直接的关系。在抑郁症的研究中，更多的关注点在于血清素（5-HT）和血清素受体的功能[223]。然而，这并不排除鸟苷酸可能在抑郁症的发生和发展中起到一定的作用，但这需要进一步的研究来证实。

NADP+

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸是一种在生物体内发挥重要作用的辅酶，它在许多生物反应中都起到关键作用，包括抗氧化反应和脂质合成。NADP+氧化酶（NOX）是一类能产生活性氧物质（ROS）的酶，这些ROS在神经元中有重要的信号传导作用[224]。

关于NADPH和抑郁症的关系，一些研究发现，抑郁症患者的大脑中，NADP+氧化酶的活性可能会增加，导致氧化应激增加，这可能会对大脑的血脑屏障产生破坏性影响，进而影响神经功能[225]。此外，一项研究发现，一种名为依达拉奈的自由基清除剂可以通过抑制氧化应激和5-羟基酮烔酸酶（5-LOX）的转位，防止脑震荡引起的抑郁症 [226]。然而，这些研究结果仍需要进一步的研究来证实。

NADPH

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（还原型）（NADPH）是一种在细胞内发挥重要作用的辅酶，参与许多生物化学反应，包括能量产生和细胞信号传导。NADPH的生成和利用与抑郁症的发生可能有关。一项研究发现，抗抑郁药可能导致摄入不良的患者体内烟酰胺（niacin）和NAD的减少，这可能加重常见的精神病问题[227]。另一项研究发现，NADPH氧化酶1（NOX1）可能调节抑郁样行为，NOX1产生的活性氧可能在精神疾病的发展中起作用[228]。然而，这些研究仍在初步阶段，需要更多的研究来确认这些发现。

糖酵解

糖酵解是一种代谢途径，也是无氧能源，几乎在所有类型的生物体中都有发展。糖酵解的过程包括葡萄糖分子的氧化，这是植物、微生物和动物中最重要的有机燃料。在糖酵解过程中，每个葡萄糖分子消耗2个ATP分子，产生4个ATP，2个NADH，和2个丙酮酸。丙酮酸可以用于柠檬酸循环，或者作为其他反应的前体[229]。

糖酵解的设计是通过连续的进化优化的，包括单个酶的功能和结构属性，单个酶的调控机制，以及整个糖酵解反应途径的功能和调控机制。这些设计的复杂和精细特性使得细胞能够快速、有效、经济地应对其各种代谢需求 [230]。

此外，许多酶催化的反应，如糖酵解中的反应，通常是可逆的，即它们只进行到达到平衡状态，而不是直到底物完全消耗。这种情况下，不可逆热力学可以用来描述动力学接近平衡状态的情况[231]。

在糖酵解和柠檬酸循环的接口处，有一些替代反应。例如，酵母中的丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）和细胞质中的PDH旁路以及Cit2的联合活性可以替代PDH复合体在葡萄糖生长的批次培养中连接糖酵解和TCA循环的主要作用[232]。

糖酵解是一种代谢途径，是几乎所有生物体中的无氧能源。糖酵解的过程包括葡萄糖分子的氧化，这是植物、微生物和动物中最重要的有机燃料。在糖酵解过程中，每个葡萄糖分子消耗2个ATP分子，产生4个ATP、2个NADH和2个丙酮酸。丙酮酸可以用于柠檬酸循环，或者作为其他反应的前体[233]。

糖酵解的过程可以分为以下几个步骤：

  1. 葡萄糖磷酸化：葡萄糖首先与ATP反应，形成葡萄糖-6-磷酸，这个反应由己糖激酶（HK）催化。这是一个不可逆的步骤，也是糖酵解的第一步[234]。

  2. 分子重排和磷酸化：葡萄糖-6-磷酸转化为果糖-6-磷酸，然后再次与ATP反应，形成果糖-1,6-二磷酸。

  3. 裂解：果糖-1,6-二磷酸裂解为两个3碳糖，即磷酸甘油醛和二磷酸甘油酸。

  4. 氧化和ATP生成：磷酸甘油醛被氧化为1,3-二磷酸甘油酸，然后1,3-二磷酸甘油酸转化为3-磷酸甘油酸，同时生成ATP。

  5. 丙酮酸生成：3-磷酸甘油酸转化为2-磷酸甘油酸，然后去磷酸化为丙酮酸，同时生成ATP[235]。

糖酵解-第一阶段的反应

己糖激酶和葡萄糖激酶是两种不同的酶，它们在糖的代谢过程中起着关键作用。己糖激酶（也称为葡萄糖激酶）在人体中主要存在于肝脏和胰岛β细胞中，它对葡萄糖的亲和力较低，但对葡萄糖的反应呈现出合作性行为 [236]。己糖激酶的一个重要特性是，它的Ser-151和Asn-166位点对于葡萄糖的亲和力和合作性行为起着决定性作用 [236]。

而低Km己糖激酶（也称为己糖激酶I）在人体中的分布更广泛，包括肝脏、肌肉、肾脏和脑部等多个组织[237]。低Km己糖激酶对葡萄糖的亲和力较高，因此在葡萄糖浓度较低的情况下，它可以更有效地催化葡萄糖的磷酸化反应[237]。

这两种酶在不同的生理和病理条件下，如孕期、饥饿和再饲养等，都会发生相应的变化，以适应机体对糖代谢的需求 [238]。

在人体中，ATP（三磷酸腺苷）是主要的能量货币，它在各种生物化学反应中被消耗以提供能量。然而，当ATP被消耗时，人体有一系列的机制来重新合成ATP，以确保能量供应的持续性。

在肌肉收缩和剧烈运动期间，磷酸肌酸（PCr）是ATP再磷酸化的最直接储备源，因此，其浓度在剧烈运动期间可能会降低到静息水平的30%以下。尽管这个再合成过程只涉及到由氧气产生的ATP对肌酸的再磷酸化，但它有快速和慢速两个组成部分，每个部分的速度都受到肌酸激酶平衡的不同组成部分的控制 [239]。

在剧烈运动后的恢复期间，肌肉中的ATP和PCr储备通常会迅速恢复。这个过程需要氧气，因此，血液供应和氧气供应对于ATP和PCr的再合成至关重要[240]。

在非酒精性脂肪肝病患者中，肝脏ATP的恢复可能会受到损害，这可能与肥胖和肝脏能量稳态的改变有关[241]。

总的来说，ATP的消耗和再合成是一个动态平衡过程，这个过程在人体的能量代谢中起着关键作用。

葡萄糖的磷酸化过程需要消耗ATP。在糖酵解的第一步中，葡萄糖通过葡萄糖激酶的作用，与ATP发生反应，生成葡萄糖-6-磷酸和ADP，这个过程消耗了一个ATP分子。然后，葡萄糖-6-磷酸进一步转化为丙酮酸，丙酮酸进入线粒体进行氧化磷酸化，生成ATP。因此，葡萄糖的磷酸化过程并不能自发地进行，而是需要消耗ATP[242][243]。

葡萄糖的磷酸化的意义

葡萄糖的磷酸化是葡萄糖代谢的第一步，由己糖激酶（HK）家族的酶进行。己糖激酶I和II可以通过其N端疏水区域与线粒体结合，其在组织培养中的过表达可以保护细胞免于死亡[244]。此外，葡萄糖的磷酸化也与运动刺激的肌肉葡萄糖摄取有关，研究发现，葡萄糖磷酸化能力的增加会使GLUT4的可用性成为运动刺激MGU的显著限制因素[245]。在酵母中，降低葡萄糖磷酸化速率可以缓解葡萄糖抑制的效果[246]。此外，神经元活动依赖性的葡萄糖磷酸化也被证实，研究发现，神经末梢直接摄取和氧化葡萄糖在静息和激活条件下都是重要的[247]。因此，葡萄糖的磷酸化在细胞代谢、运动刺激的肌肉葡萄糖摄取、葡萄糖抑制的缓解以及神经元活动中都起着重要的作用。

葡萄糖磷酸化后不能离开细胞

葡萄糖在进入细胞后会被磷酸化成葡萄糖-6-磷酸（G6P），这是一个重要的步骤，因为它使葡萄糖被”困”在细胞内，不能通过细胞膜离开细胞。这个过程主要由己糖激酶（如人体中的己糖激酶I）催化完成[248]。此外，葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）系统也参与了葡萄糖的代谢过程，它能将葡萄糖-6-磷酸去磷酸化为葡萄糖，这是葡萄糖离开细胞的必要步骤。然而，G6Pase主要存在于肝脏和肾脏，而不是所有细胞[249][250]。

己糖激酶的“诱导契合”

己糖激酶是糖酵解途径中的第一个酶，它催化从ATP到葡萄糖的磷酸基团转移，形成葡萄糖-6-磷酸和ADP[251]。当葡萄糖结合到己糖激酶时，会发生明显的构象变化，这是一个典型的”诱导契合”例子[252]。这种构象变化涉及到酶分子的两个瓣之间的相对旋转，导致多肽骨架移动，闭合了葡萄糖结合的裂口[252]。这种构象变化是催化反应所必需的，因为它使得酶的活性位点和底物葡萄糖之间的相互作用更加紧密 [252]。此外，这种构象变化可能与己糖激酶在酵母中触发cAMP信号和碳水化合物抑制的功能有关[253]。

磷酸葡糖异构酶

葡萄糖-6-磷酸（G6P）和果糖-6-磷酸（F6P）之间的转化是由磷酸葡萄糖异构酶（PGI）催化的。首先，该酶催化基质环的开启，产生基质的开链形式。然后，通过一个顺式烯二醇（酮）中间体的C2和C1之间的质子转移，异构化进行，产生产物的开链形式。催化作用在G6P到F6P和F6P到G6P两个方向上进行，因此G6P和F6P都是底物 [254]。在这个过程中，His388可能通过质子化环氧原子促进环的开启，而Lys518从C1羟基团中抽取一个质子。环的闭合过程也是相反的[255]。

磷酸果糖激酶

磷酸果糖激酶是一种关键的酶，参与糖酵解、糖异生和Calvin循环。在糖酵解过程中，FBA催化果糖-1,6-二磷酸分解为甘油醛-3-磷酸和二羟基醋酮磷酸[256]。此外，FBA还被发现具有许多非酶功能，包括细胞骨架、信号传导、转录和运动等方面的作用 [257]。在一些病原菌中，FBA还被发现具有增强毒力的功能，例如结合纤溶酶原，粘附宿主细胞和免疫调节[258]。因此，FBA不仅在糖酵解中起着关键作用，还在许多其他生物过程中发挥着重要作用。

醛缩酶

醛缩酶是糖酵解过程中的关键酶，它在糖酵解和糖异生途径中占据中心位置。醛缩酶A（ALDOA）在肿瘤细胞中的表达量通常较高，其高表达与肿瘤患者的总体生存率和无复发生存率呈负相关[259]。此外，醛缩酶A还可以通过促进糖酵解来增强肝内胆管癌的增殖和侵袭[259]。

醛缩酶A的敲低可以抑制癌细胞的增殖，这种效应可以通过表达外源醛缩酶A来恢复。然而，醛缩酶A的敲低并不影响糖酵解通量或细胞内ATP浓度，这表明细胞增殖缺陷的原因不是代谢性的。这可能是通过破坏细胞分裂中的肌动蛋白-细胞骨架动态来抑制转化细胞增殖[260]。

此外，醛缩酶还与其他细胞蛋白有广泛的相互作用，例如，它可以与Wiskott-Aldrich综合征蛋白结合，这是一种促进肌动蛋白核化的因子[261]。醛缩酶还可以与真空H(+)-ATP酶物理相互作用，这表明ATP生成的糖酵解途径直接与ATP水解质子泵通过醛缩酶和V-ATP酶之间的物理相互作用而耦合[262]。

磷酸丙糖异构酶（TIM）

磷酸丙糖异构酶1（PGAM1）是糖酵解过程中的关键酶，它催化3-磷酸甘油酸（3-PG）和2-磷酸甘油酸（2-PG）之间的转化。PGAM1在许多人类癌症中常常上调，它通过控制其底物3-PG和产物2-PG的细胞内水平，部分地调节生物合成[263]。PGAM1的抑制可以显著降低癌细胞的糖酵解、PPP通路和生物合成，以及减弱细胞增殖和肿瘤生长[263]。此外，PGAM1还通过直接与α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）相互作用，调节肌动蛋白纤维的组装，细胞运动和癌细胞迁移，这与其代谢活性无关[264]。PGAM1的过度表达与肿瘤生长、存活和侵袭相关[265]。

磷酸丙糖异构酶的作用机理

磷酸丙糖异构酶（Pfk-2）的作用机理是顺序性的，这意味着在任何产品被释放之前，所有底物都必须先与酶结合。对于Pfk-2，其产品抑制动力学表明，果糖-1,6-P2是两种ATP浓度（0.1和0.4 mM）下对果糖-6-P的竞争性抑制剂，并且是对ATP的非竞争性抑制剂。另一种产品抑制模式，ADP对ATP或果糖-6-P是非竞争性的。对于Pfk-2，产品抑制研究表明，ADP是两种果糖-6-P浓度（0.05和0.5 mM）下对ATP的竞争性抑制剂，并且是对果糖-6-P的非竞争性抑制剂。这些结果符合两种酶的有序Bi Bi反应机制。在Pfk-2的情况下，果糖-6-P将是第一个结合到酶的底物，果糖-1,6-P2将是最后被释放的产品。对于Pfk-2，ATP将是第一个结合到酶的底物，APD将是最后被释放的产品[266]。

糖酵解- 第二个阶段的反应

在糖酵解的过程中，总共产生了4个ATP分子，但是在早期阶段（糖酵解的预备阶段）需要消耗2个ATP，因此糖酵解的净产生是2个ATP。

1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）和磷酸烯醇丙酮（PEP）是糖酵解过程中的关键中间产物，它们在糖酵解的能量产生阶段中起着重要作用。1,3-BPG通过磷酸甘油酸激酶（PGK）的作用，转化为3-磷酸甘油酸（3-PG），过程中产生一个ATP。PEP通过丙酮酸激酶（PK）的作用，转化为丙酮酸，过程中也产生一个ATP。因此，这两个步骤分别产生了糖酵解过程中的4个ATP中的两个。然而，由于在糖酵解的预备阶段消耗了2个ATP，所以糖酵解的净产生是2个ATP。[267][268][269][270][271][272][273][274][275]。

甘油醛-3-磷酸脱氢酶

甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）是糖酵解过程中的关键酶，它在所有生物的几个中心代谢途径中起着关键的中间作用。GAPDH的过表达可以保护细胞免受凋亡的影响，而向细胞中添加甘油醛-3-磷酸可以延迟凋亡 1。此外，GAPDH还可以作为环境中普遍存在的砷酸（AsV）的还原酶，将其还原为更有毒的砷化物（AsIII） 2。GAPDH的活性可以通过赖氨酸254（K254）的乙酰化来增加，以应对葡萄糖信号 3。此外，GAPDH还参与DNA修复，与一些与阿尔茨海默病相关的蛋白质，包括β-淀粉样蛋白，β-淀粉样蛋白前体和tau蛋白质，有高亲和力的相互作用 45。在精子中，甘油醛-3-磷酸脱氢酶-S（GAPDS）是唯一的GAPDH同工酶，对精子的运动和男性的生育能力至关重要 6。

甘油醛-3-磷酸脱氢酶的抑制剂作用机理

甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GPDH）的抑制剂通过多种方式发挥作用。一种新型的小分子抑制剂iGP可以穿透细胞膜，对mGPDH产生抑制作用，其IC₅₀和K(i)值在大约1-15 µM之间 1。另一种抑制剂，绿茶儿茶素，特别是(-)-表儿茶素-3-没食子酸（EGCG），可以非竞争性地抑制GPDH的底物NADH和DHAP，其抑制常数（Ki）分别为18和31微摩尔 2。此外，银杏叶中的麻疯树酸也被发现可以抑制GPDH，其50%抑制浓度在标准测定条件下为1-3 μg/ml 3。这些抑制剂的作用机理可能涉及到对GPDH的底物结合位点的阻塞，从而阻止其催化反应的进行。

  1. 反应7: 磷酸甘油酸激酶 从高能磷酸化合物合成ATP • 这是一步底物水平的磷酸化反应 • 红细胞内存在生成2,3-BPG的支路

  2. Enzyme O- C=O C-O- CH2 Adenosine P P P Substrate ADP (PEP) O- C=O C=O CH2 Product (Pyruvate) Adenosine P P P ATP Substrate-Level Phosphorylation • ATP is formed when an enzyme transfers a phosphate groupfrom a substrate to ADP. Example: PEP to PYR

  1. 反应8: 磷酸甘油酸变位酶 磷酸基团从 C-3转移到C-2 • 不同来源的磷酸甘油酸变位酶具有不同的催化机制，一类需要微量的甘油酸-2,3-二磷酸（2,3-BPG）作为辅助因子，并需要活性中心的一个His残基；另一类则不需要2,3-BPG，其变位实际上是甘油酸-3-磷酸分子内的磷酸基团的转移，
  1. 依赖于甘油酸-2,3-二磷酸的磷酸甘油酸变位酶的作用机制依赖于甘油酸-2,3-二磷酸的磷酸甘油酸变位酶的作用机制
  1. 反应9: 烯醇化酶 甘油酸-2-磷酸转变成 PEP • 烯醇化酶的作用在于促进甘油酸-2-磷酸上某些原子的重排从而形成具有较高的磷酸转移势能的高能分子。氟合物能够与Mg 2＋和磷酸基团形成络化物，而干扰甘油酸-2-磷酸与烯醇化的结合从而抑制该酶的活性。

  1. 反应10: 丙酮酸激酶 PEP转化成丙酮酸，同时产生 ATP • 产生两个ATP，可被视为糖酵解途径最后的能量回报。 • G为大的负值——受到调控!

  2. NADH和丙酮酸的去向有氧还是无氧？？ • 在有氧状态下NADH和丙酮酸的命运 （1）NADH的命运 NADH在呼吸链被彻底氧化成H2O并产生更多的ATP。 （2）丙酮酸的命运 丙酮酸经过线粒体内膜上丙酮酸运输体与质子一起进入线粒体基质，被基质内的丙酮酸脱氢酶系氧化成乙酰-CoA • 在缺氧状态或无氧状态下NADH和丙酮酸的命运 （1）乳酸发酵 （2）酒精发酵

  3. 线粒体内膜上的甘油-3-磷酸和苹果酸-天冬氨酸穿梭系统线粒体内膜上的甘油-3-磷酸和苹果酸-天冬氨酸穿梭系统

  4. 苹果酸-天冬氨酸穿梭系统

  5. 甘油-3-磷酸穿梭系统

  6. 丙酮酸的代谢去向

  7. 糖酵解的能量学 调控的有力证据! • 标准的G 值分散分布：+和- • 细胞内多数G 接近0，10步反应中有3步具有较大的自由能降低 •  G 为较大负值的反应是调控位点!

  8. 糖酵解的其他底物 甘油、果糖、甘露糖和半乳糖 • 甘油转变成DHAP • 果糖和甘露糖通过比较常规的途径进入糖酵解 • 半乳糖通过Leloir途径进入

三羧酸循环

三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或Krebs循环）是细胞中的一种关键的代谢途径，它是碳水化合物、脂肪和氨基酸最终的氧化途径，为身体提供能量 1。以下是三羧酸循环的全过程：

  1. 柠檬酸的形成：乙酰辅酶A（Acetyl CoA）与草酰乙酸（Oxaloacetate）结合，形成柠檬酸（Citrate）。

  2. 柠檬酸的异构化：柠檬酸被转化为异柠檬酸（Isocitrate）。

  3. α-酮戊二酸的形成：异柠檬酸被氧化脱羧，形成α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate）。

  4. 琥珀酸的形成：α-酮戊二酸被氧化脱羧，形成琥珀酸（Succinate）。

  5. 延胡索酸的形成：琥珀酸被氧化，形成延胡索酸（Succinyl CoA）。

  6. 柠檬酸的形成：延胡索酸被转化为柠檬酸，完成循环。

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  257. Multifunctional Fructose 1,6-Bisphosphate Aldolase as a Therapeutic Target：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34458323/
  258. Fructose-1,6-bisphosphate aldolase (FBA)-a conserved glycolytic enzyme with virulence functions in bacteria: ‘ill met by moonlight’：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25399608/
  259. Aldolase A Enhances Intrahepatic Cholangiocarcinoma Proliferation and Invasion through Promoting Glycolysis：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33994862/
  260. Targeting of several glycolytic enzymes using RNA interference reveals aldolase affects cancer cell proliferation through a non-glycolytic mechanism：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23093405/
  261. A hydrophobic pocket in the active site of glycolytic aldolase mediates interactions with Wiskott-Aldrich syndrome protein：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17329259/
  262. The glycolytic enzyme aldolase mediates assembly, expression, and activity of vacuolar H+-ATPase：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672945/
  263. Phosphoglycerate mutase 1 coordinates glycolysis and biosynthesis to promote tumor growth：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153533/
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  267. The regulation of ion channels and transporters by glycolytically derived ATP：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882378/
  268. A switch in the source of ATP production and a loss in capacity to perform glycolysis are hallmarks of hepatocyte failure in advance liver disease：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24583248/
  269. 2-Deoxy-D-galactose metabolism in ascites hepatoma cells results in phosphate trapping and glycolysis inhibition：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/190012/
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